De roman speelt zich begin jaren 1850 af. in Amerika. Het begint met een gesprek tussen de 'goede' Shelby-planter en de slavenhandelaar Galey, aan wie hij zijn beste zwarte man, oom Tom, wil verkopen om zijn schulden te betalen. Sprekend over het humanisme, heel bijzonder begrepen, drukt Galey het standpunt van veel slavenhandelaren uit: hij mag, naar zijn mening, het kind niet voor zijn moeder verkopen, zodat er geen onnodige tranen zijn en dus de goederen niet worden bedorven. Het is ook niet de moeite waard om ze te veel te slaan, maar je hoeft niet te veel te haasten - 'vriendelijkheid komt zijwaarts'. Naast Tom vraagt ​​Galey hem Harry te verkopen, de zoon van het kwartier Eliza, de meid van de gastvrouw.

Eliza's echtgenoot George Harris is een slaaf van een nabijgelegen planter. Ooit werkte hij in een fabriek, waar hij zich heel goed bewees, maar de eigenaar wilde de onafhankelijkheid van de zwarte man niet tolereren en zette hem het zwaarste werk op. Twee kinderen van Eliza en George stierven als kind, dus Eliza is vooral gehecht aan haar baby.

Op dezelfde dag komt George naar Eliza en informeert haar over zijn voornemen om naar Canada te vluchten, omdat de eigenaar hem dwingt met een ander te trouwen, hoewel ze door een priester met Eliza zijn gekroond.

Door de handelaars aan Tom en Harry te ondertekenen, praat meneer Shelby over alles met zijn vrouw. Eliza hoort hun gesprek en besluit te rennen om het kind te redden. Ze belt oom Tom met haar, maar hij is bereid zich aan het lot te onderwerpen.

Over de ontsnapping wordt pas 's ochtends bekend. De wegloper is achtervolgd, maar ze slaagt erin het ijs over te steken naar de staat Ohio, waar slavernij verboden is.

De vermiste Gayley ontmoet per ongeluk Tom Locker en zijn metgezel Marx, weggelopen slavenjagers die ermee instemmen hem te helpen.

Eliza belandt in het huis van senator Byrd, die de ideeën van de slavenhandel niet deelt en haar helpt zich te verbergen bij betrouwbare mensen.

Ondertussen haalt Galey Tom van Shelby's landgoed en zet hem in boeien vast. George, de oudste zoon van de eigenaren, geeft Tom een ​​zilveren dollar als aandenken en zweert dat hij, als hij groot is, geen slaven zal verkopen of kopen.

Aangekomen in de stad, koopt Galey nog een paar slaven op de veiling en scheidt de kinderen van hun moeders. Vervolgens worden de zwarten op het schip geladen - ze moeten naar de zuidelijke staten worden vervoerd. De geketende slaven worden op het benedendek genomen en op het bovenste dek rijden blanken vrij rond, over de slavenhandel. Sommigen zijn van mening dat zwarten op plantages beter leven dan gratis, anderen zijn van mening dat het ergste in slavernij 'misbruik van menselijke gevoelens, gehechtheden' is, anderen geloven dat God zelf Afrikanen als slaven heeft beoordeeld en tevreden is met hun positie.

Op een van de parkeerplaatsen komt Galey terug met een jonge zwarte vrouw die een tien maanden oude baby verzorgt. Hij verkoopt het kind onmiddellijk voor $ 45 en wordt in het geheim van zijn moeder afgenomen. Wanhopig stort ze zich in het water.

Een rijke en nobele heer uit New Orleans genaamd Saint-Clair met een zesjarige dochter en een bejaard familielid reist op dezelfde boot. 'Tom keek met belangstelling naar het meisje, want de zwarten met hun karakteristieke vriendelijkheid en gevoeligheid reiken altijd naar alles wat schoon en kinderachtig is.' Op de een of andere manier valt een meisje dat over de zijkant leunt in het water en Tom redt haar. Een dankbare vader koopt Tom van Galey.

Augustin Saint-Clair, de zoon van een rijke planter uit Louisiana, keert terug naar huis in New Orleans. Een ouder familielid is zijn neef Miss Ophelia, de belichaming van nauwkeurigheid en orde. Haar fundamentele levensprincipe is plichtsbesef. In het huis van Augustin zal ze het huishouden leiden, omdat de vrouw van haar neef in slechte gezondheid verkeert.

De vrouw van Saint-Clair, Marie, blijkt een eigenwijs, egoïstisch wezen te zijn dat voorstander is van slavernij. St. Clair's houding ten opzichte van slavernij is puur pragmatisch - hij begrijpt dat je het niet kunt uitroeien, zolang het maar winstgevend is voor wit. Kijkend naar Ophelia, merkt hij de ambivalentie op ten opzichte van de zwarten van de noorderlingen: 'Je behandelt ze met walging <...> en bemiddelt tegelijkertijd voor hen.'

Ondertussen maken Eliza en George, beschut door de Quaker-gemeenschap, zich op om naar Canada te vluchten. Samen met hen gaat de zwarte Jim. Hij woont al lang in Canada, maar keerde terug naar de Verenigde Staten om zijn bejaarde moeder mee te nemen.

Plots ontdekken ze dat er achter hen een achtervolging is georganiseerd, waaraan Tom Locker, twee politieagenten en een lokaal gepeupel deelnemen. Tijdens de shootout verwondt George Tom Locker. De handlangers laten hem in de steek en de voortvluchtigen halen hem op en brengen hem naar een huis waar goede zorg voor hem wordt georganiseerd.

De actie wordt opnieuw overgedragen aan het huis van Saint-Clair. De inwoners discussiëren intensief over het probleem van de slavernij. Augustinus veroordeelt slavernij, maar kan deze niet alleen aan. Om niet elk uur zijn meest onbeleefde manifestaties tegen te komen, weigerde hij de plantage te bezitten. Hij is er zeker van dat uiteindelijk de zwarten, net als de massa van de hele wereld, vrijheid voor zichzelf zullen winnen.

Eens bracht hij Ophelia een zwarte vrouw van een jaar of acht genaamd Topsy, die de voormalige eigenaar bruut sloeg. Het meisje is erg slim. Ze wordt beschreven als grappenmaker en dief, maar vriendelijk en sympathiek in haar ziel.

Het duurt twee jaar. Het blijkt dat de dochter van Saint-Clair Evangeline (afgekort Eva) lijdt aan consumptie. Dit is een heel zacht en responsief meisje. Haar droom is om alle zwarten vrij te laten en ze te onderwijzen. Maar bovenal is ze gehecht aan oom Tom.

Op een dag, in gesprek met haar vader, vertelt ze hem dat ze binnenkort zal sterven en vraagt ​​ze na haar dood om oom Tom vrij te laten. Saint-Clair belooft haar dit, maar zijn belofte is niet voorbestemd: kort na de dood van zijn dochter sterft hij tragisch in een dronken vechtpartij. Nou, Miss Ophelia slaagt er tenminste in om een ​​geschenk van hem te krijgen op Topsy.

Na de dood van Saint-Clair neemt de onderdrukkende Marie het heft in eigen handen. Ze gaat het huis van haar man en al haar slaven verkopen en naar de plantage van haar vader vertrekken. Voor Tom betekent dit eeuwige slavernij. De hospita wil niet horen dat ze, ter wille van de wil van haar overleden dochter, vrijheid heeft gekregen en, samen met andere zwarten, hem naar een slavenhut stuurt, waar ze veel zwarten verzamelen voor de veiling.

Een slavenhut is hetzelfde als een handelsmagazijn: verschillende zwarten, vrouwen en mannen worden ervoor weergegeven als monsters van goederen. Het is moeilijk om het lijden van zwarten vóór de veiling te beschrijven - ze zijn mentaal voorbereid om gescheiden te zijn van hun families, uit hun vertrouwde, vertrouwde omgeving te worden gerukt en in handen van slechte mensen te worden gegeven. “Een van de meest verschrikkelijke omstandigheden die verband houden met slavernij is dat een neger op elk moment in de handen van een wrede en onbeleefde tiran kan vallen, net zoals de tafel die ooit een luxe woonkamer versierde, zijn leven beleeft in een vies restaurant. Het enige verschil is dat de tafel niets voelt, terwijl een persoon <...> zijn ziel, <...> herinneringen en gehechtheden, verlangens en angsten niet kan wegnemen. "

Tom gaat naar Simon Legry. Hij laat hem onmiddellijk in de grove kleren van een slaaf veranderen en verkoopt zijn spullen aan de matrozen van het stoomschip waarop hij naar huis gaat. Op de Legri-plantage worden nieuwe slaven neergezet in ellendige hutjes, waar het zo druk is dat de appel nergens kan vallen. Ze slapen hier op de grond en leggen een strootje. Het dieet is uiterst schaars: na vermoeiende arbeid bij het plukken van katoen - slechts één tortilla van maïsmeel.

Op een dag komt een mooie, statige wijk van Cassi, de minnares van de eigenaar, naar buiten om katoen te plukken. Ze werkt erg snel, helpt de zwakken en blijft achter. Tom deelt ook het ingezamelde katoen - met Lucy, een zieke mulat. 'S Avonds besluit de eigenaar, die het goede werk van Tom ziet, hem als opziener aan te stellen en wil hij hem eerst Lucy en nog enkele slaven laten slaan. Tom weigert resoluut, waarvoor hij zelf wordt geslagen.

'S Avonds komt Cassie naar hem toe, smeert zijn wonden en praat over zichzelf. Haar vader was een rijke planter en ze kreeg een goede opleiding. Zijn vader stierf echter plotseling en had geen tijd om haar vrij te geven. Ze werd gekocht door een jonge man van wie ze veel hield en van wie ze twee kinderen kreeg, maar hij, die schulden had gemaakt, verkocht het ook. Haar kinderen werden meegenomen en ze begon van de ene eigenaar naar de andere te verhuizen. Cassie heeft een grote invloed op Legry en haalt hem over om Tom met rust te laten - tenminste voor de duur van het veldwerk.

Voor Eliza en George nadert het uur van langverwachte vrijheid. Geslagen door hun adel, waarschuwt Tom Locker (nadat hij hersteld is, besloot hij de jacht op mensen stop te zetten en op beren te jagen) hen dat rechercheurs op hen kunnen wachten op de stoomboot waarop ze naar Canada oversteken. Dan verandert Eliza in een herenpak; Harry is verkleed als meisje en tijdelijk aan mevrouw Smith gegeven, een blanke Canadees die terugkeert naar haar vaderland. Ze slagen erin om het grensmeer Erie veilig over te steken naar de stad Amherstberg, waar ze verblijven in het huis van een plaatselijke priester.

En op Leggry's landgoed wacht Tom tevergeefs op nieuws van de oude meesters. Cassie biedt hem aan om de meester te doden, maar hij wil de zonde niet in zijn ziel opnemen. Hij weigert ook te rennen, maar Cassie met de nieuwe minnaar Legri Young Emmeline beraamt een ontsnapping. Vrouwen doen alsof ze naar de moerassen rennen en verstoppen zich op zolder, waardoor alle bewoners van het landgoed, inclusief Legri, bijgelovige angst krijgen. In een poging te achterhalen waar Cassie en Emmeline waren gebleven, beval hij zijn trawanten om Tom te verslaan. Die voeren de opdracht zeer ijverig uit.

Plots arriveert George Shelby op het landgoed, op miraculeuze wijze op zoek naar oom Tom, maar hij kan de zwarte man niet meenemen - hij sterft in zijn armen. Bij het graf van Tom zweert George, die na de dood van zijn vader de eigenaar van het landgoed werd, dat hij nooit slaven zal krijgen.

Cassie en Emmeline profiteren van de situatie en rennen van de zolder. Op de boot ontmoeten ze George Shelby en een zekere Madame de Tu, die met haar dochter reist. Het blijkt dat ze de zus is van George Harris. De jonge Shelby begint haar te vertellen over het lot van George, en Cassi hoort per ongeluk dat hun gesprek beseft dat zijn vrouw Eliza haar dochter is.

Samen met Madame de Tu Cassi gaat hij naar Canada, waar hij zijn dochter vindt. Bij nader inzien besluit de herenigde familie naar Frankrijk te verhuizen. Op de boot trouwt Emmeline met de 1e assistent-kapitein.

In Frankrijk krijgt George Harris een goede opleiding en verhuist naar Liberia, dat hij als zijn thuisland beschouwt. Madame de Tu vindt de zoon van Cassi, die ook naar Afrika gaat.

Bij het horen van de dood van haar man vindt tante Chloe, die speciaal werk heeft verricht om hem te kopen, geen plaats voor verdriet, en George Shelby voldoet aan de eed die bij het graf van oom Tom is afgelegd en geeft vrijheid aan al zijn slaven.