Renee, een jonge man uit een adellijke familie, vestigt zich in een Franse kolonie in de wildernis van Louisiana, bij de Indiaanse stam. Zijn verleden is gehuld in mysterie. Renee's voorliefde voor melancholie doet hem de samenleving mijden. De enige uitzonderingen zijn zijn adoptievader, de blinde oudste Shaktas, en de missionaris van fort Rosalie, pater Suel. Tevergeefs proberen ze van Rene de redenen voor zijn vrijwillige vlucht te achterhalen. Rene verbergt al jaren zijn geheim. Toen hij, na het ontvangen van een bepaalde brief, zijn beide oude vrienden begon te vermijden, overtuigden ze hem ervan zijn ziel voor hen open te stellen.
Aan de oevers van de Mississippi besluit Rene eindelijk haar verhaal te beginnen. 'Wat zielig zal mijn eeuwige angst je lijken!' - zegt Vader Suel en Shaktas Rene, "een jonge man, beroofd van kracht en moed, die zijn lijden in zichzelf vindt" en klaagt alleen over de problemen die hij zichzelf heeft aangedaan.
Zijn geboorte was het leven van zijn moeder waard. Hij werd ver van ouderlijk huis opgevoed en toonde al vroeg ijver voor de natuur en een oneffen karakter. Renee voelt zich alleen vrij in het gezelschap van zuster Amelie, met wie nauwe en tedere banden hem verbinden met de gelijkenis van karakters en smaken. Ze zijn ook verenigd door een zeker verdriet dat op de loer ligt in de diepten van het hart, een eigenschap die door God is verleend.
Rene's vader sterft in zijn armen en de jonge man, die voor het eerst de adem van de dood voelt, denkt na over de onsterfelijkheid van de ziel. Vóór René gaan bedrieglijke levenswegen open, maar hij kan er geen kiezen. Hij komt in de verleiding om zich voor de wereld te verbergen en te reflecteren op de gelukzaligheid van het kloosterleven. Eeuwig overweldigd door bezorgdheid, scheppen de inwoners van Europa stilte voor zichzelf. Hoe meer onrust en gedoe in het menselijk hart, hoe meer eenzaamheid en vrede. Maar vanwege zijn wisselvalligheid verandert Rene van gedachten en gaat hij op reis.
In eerste instantie bezoekt hij het land van de verdwenen volkeren, Griekenland en Rome, maar al snel wordt hij het beu om 'door de graven te snuffelen' en 'de as van criminelen en daden' te ontdekken. Hij wil weten of er onder de levende naties meer deugden en minder tegenslagen zijn. Rene probeert vooral de mensen van de kunst te leren kennen en de goddelijk uitverkorenen die de goden en het geluk van de volkeren verheerlijken, wetten en geloof eren. Maar de moderniteit toont hem schoonheid niet zoals de oudheid de waarheid niet onthult.
Al snel keert Renee terug naar zijn geboorteland. Eens in de vroege kinderjaren zag hij toevallig de zonsondergang van de grote eeuw. Nu is hij geslaagd. Nooit eerder heeft een enkel volk zo'n verrassende en plotselinge verandering meegemaakt: 'verheffing van geest, eerbied voor geloof, ernst van moraal zijn vervangen door vindingrijkheid van geest, ongeloof en corruptie'. Al snel voelt Rene zich in zijn eigen land nog eenzamer dan in andere landen.
Het onverklaarbare gedrag van zuster Amelie, die een paar dagen voor zijn aankomst uit Parijs vertrok, maakt hem ook van streek. Rene besluit zich in de buitenwijken te vestigen en in volledige vergetelheid te leven.
In het begin geniet hij van het bestaan van een persoon die bij niemand bekend is en van niemand afhankelijk is. Hij vermengt zich graag met de menigte - een enorme menselijke woestijn. Maar uiteindelijk wordt dit alles ondraaglijk voor hem. Hij besluit zich terug te trekken in de boezem van de natuur en daar zijn levensreis te beëindigen.
Rene realiseert zich dat hij wordt veroordeeld vanwege de inconsistentie van smaken, ervan beschuldigd voortdurend het doel voorbij te rennen dat hij kon bereiken. Geobsedeerd door blinde aantrekkingskracht, zoekt hij naar een onbekend goed en alles wat voltooid is heeft geen waarde in zijn ogen. Zowel perfecte eenzaamheid als onophoudelijke beschouwing van de natuur brengen René in een onbeschrijfelijke staat. Hij lijdt aan een overdaad aan vitaliteit en kan de bodemloze leegte van zijn bestaan niet vullen. Of hij ervaart een rusttoestand, dan is hij van streek. Noch vriendschappelijke relaties, noch communicatie met de wereld, noch eenzaamheid - niets is René gelukt, alles bleek fataal te zijn. Het gevoel van afkeer van het leven keert terug met hernieuwde kracht. Monsterlijke verveling ondermijnt Renee's ziel als een vreemde zweer en besluit te sterven.
U moet echter over uw eigendom beschikken en Rene schrijft een brief aan haar zus. Amelie voelt zich beperkt door de toon van deze brief en komt al snel tot hem in plaats van een antwoord. Amelie is het enige wezen ter wereld waar Rene van houdt. De natuur schonk Amelie goddelijke zachtmoedigheid, boeiende en dromerige geest, vrouwelijke verlegenheid, engelachtige zuiverheid en harmonie van de ziel. De ontmoeting van broer en zus brengt enorme vreugde.
Na enige tijd merkt Renee echter dat Amelie slaap en gezondheid begint te verliezen, vaak met tranen. Op een dag vindt Renee een aan hem gerichte brief, waaruit volgt dat Amelie besluit haar broer voor altijd te verlaten en zich terug te trekken in het klooster. In deze haastige ontsnapping vermoedt Rene een bepaald geheim, mogelijk een gepassioneerde liefde, waarin de zus niet durft te bekennen. Hij doet de laatste poging om zijn zus terug te brengen en komt naar B., naar het klooster. Amelie weigert Renee te accepteren en staat hem toe de kerk te bezoeken tijdens het ritueel van haar tonsuur als non. Renee wordt getroffen door de koude hardheid van zijn zus. Hij is wanhopig, maar gedwongen zich te onderwerpen. Religie zegeviert. Afgesneden door de heilige staaf, valt Amelie's haar. Maar om voor de wereld te sterven, moet ze nog steeds door het graf gaan. Renee knielt voor de marmeren plaat waar Amelie op ligt en hoort plotseling haar vreemde woorden: "God barmhartig <...> zegen met al je gaven je broer die mijn criminele passie niet deelde!" Dat is de vreselijke waarheid die Rene uiteindelijk onthult. Zijn geest is verward. De ritus wordt onderbroken.
Rene ervaart diep lijden: hij werd een onvrijwillige oorzaak van het ongeluk van zijn zus. Verdriet voor hem is nu een constante toestand. Hij neemt een nieuwe beslissing: Europa verlaten. Rene wacht tot de vloot naar Amerika vaart. Vaak dwaalt hij rond in het klooster, waar Amelie zijn toevlucht zocht. In een brief die hij voor zijn vertrek ontving, geeft ze toe dat de tijd haar lijden al verzacht.
Op dit verhaal eindigt Rene. Huilend overhandigt hij pater Suel een brief van de abdis van het klooster met het nieuws van de dood van Amelie, die besmet raakte met een gevaarlijke ziekte terwijl ze voor andere nonnen zorgde. Shaktas troost Rene. Vader Suel daarentegen geeft hem een strenge berisping: Rene verdient geen medelijden, zijn verdriet in de volle zin van het woord is niets. "Je kunt jezelf niet beschouwen als een man met een verheven ziel, alleen omdat de wereld je hatelijk lijkt." Iedereen die kracht heeft gekregen, is verplicht ze te wijden aan de dienst van zijn buurman. Shaktas is ervan overtuigd dat geluk alleen te vinden is op paden die alle mensen gemeen hebben.
Na een tijdje sterft Renee samen met Shaktas en vader Suel tijdens het verslaan van de Fransen en belegeringen in Louisiana.