Aan het begin van het verhaal waarschuwt de verteller de lezer dat hij in zijn aantekeningen geen regels voor het maken van een literair werk zal naleven, zich niet zal houden aan de wetten van het genre en zich zal houden aan de chronologie.
Tristram Shandy werd geboren op 5 november 1718, maar zijn tegenslagen begonnen, volgens zijn eigen verklaring, precies negen maanden geleden, tijdens de conceptie, aangezien de moeder, die op de hoogte was van de buitengewone stiptheid van haar vader, op het meest ongelegen moment vroeg of hij het was vergeten om de klok op te winden. De held betreurt het bitter dat hij geboren is "op onze klootzak en ons noodlottige land", en niet op de maan of bijvoorbeeld op Venus. Tristram vertelt in detail over zijn familie en beweert dat alle Shandy excentriek zijn. Hij wijdt veel pagina's aan zijn oom Toby, een onvermoeibare krijger wiens eigenaardigheden het begin waren van een wond in zijn lies die hij opliep tijdens het beleg van Namen. Deze heer kon vier jaar lang niet herstellen van zijn blessure. Hij kreeg de kaart van Namen en speelde, zonder uit bed te komen, alle wisselvalligheden van de strijd die hem fataal waren, uit. Zijn dienstknecht Trim, een voormalige korporaal, nodigde de eigenaar uit om naar het dorp te gaan, waar hij meerdere hectares land bezat, en om alle vestingwerken op de grond te plaatsen, in het bijzijn waarvan de hobby van de oom meer kansen zou hebben gekregen.
Shandy beschrijft het verhaal van haar geboorte, verwijzend naar het huwelijkscontract van haar moeder, waaronder het kind zeker geboren moet worden in het dorp, op het landgoed Shendihall, en niet in Londen, waar ervaren dokters een vrouw in barensnood kunnen helpen. Dit speelde een grote rol in het leven van Tristram en kwam vooral tot uiting in de vorm van zijn neus. Voor het geval dat de vader van het ongeboren kind de dorpsdokter Elephant uitnodigt voor zijn vrouw. Terwijl de geboorte plaatsvindt, zitten drie mannen - Shandy's vader William, oom Toby en de dokter bij de open haard en bespreken ze verschillende onderwerpen. De verteller laat de heren met elkaar praten en gaat weer verder met het beschrijven van de excentriciteiten van zijn familieleden. Zijn vader had buitengewone en excentrieke opvattingen over tientallen dingen. Hij was bijvoorbeeld verslaafd aan sommige christelijke namen met de volledige afwijzing van andere. De naam Tristram werd speciaal voor hem gehaat. Na de aanstaande geboorte van zijn nakomelingen te hebben verzorgd, bestudeerde de eerbiedwaardige heer zorgvuldig de literatuur over verloskundige hulp en zorgde ervoor dat het cerebellum van het kind op de gebruikelijke manier lijdt, namelijk, naar zijn mening, "het belangrijkste sensorium of het belangrijkste appartement van de ziel". Zo ziet hij de beste oplossing in de keizersnede, met als voorbeeld Julius Caesar, Scipio Africanus en andere prominente figuren. Zijn vrouw had echter een andere mening.
Dr. Slop stuurde Obadiah, de dienaar, voor medische instrumenten, maar omdat hij bang was om ze onderweg te verliezen, bond hij de tas zo stevig vast dat wanneer ze nodig waren en de tas eindelijk losgemaakt werd, er in de verwarring een verloskundig pincet op de hand van oom Toby werd gelegd en zijn broer zich verheugde dat het eerste experiment niet werd gedaan op het hoofd van zijn kind.
Afgeleid van de beschrijving van zijn moeizame geboorte, keert Shandy terug naar oom Toby en de vestingwerken die zijn aangelegd met korporaal Trim in het dorp. Terwijl hij met zijn vriendin wandelde en haar deze prachtige gebouwen liet zien, struikelde Trim en, terwijl hij Brigitte met zich mee trok, viel al het gewicht op de ophaalbrug, die onmiddellijk in stukken viel. De hele dag denkt oom na over de bouw van een nieuwe brug. En toen Trim de kamer binnenkwam en zei dat Dr. Slip bezig was met het maken van een brug in de keuken, dacht oom Toby dat het een verwoeste militaire faciliteit was. Wat was het verdriet van William Shandy toen bleek dat dit een 'brug' was voor de neus van de pasgeborene, waarop de dokter het met zijn gereedschap tot een taart maakte. In dit opzicht reflecteert Shandy op de grootte van de neuzen, aangezien het dogma van het voordeel van lange neuzen boven korte neuzen al drie generaties lang in hun familie is geworteld. Shandy's vader leest klassieke schrijvers die neuzen noemen. Hier is het verhaal dat Slokenbergia door hem heeft vertaald. Het vertelt hoe een vreemdeling ooit op een ezel in Straatsburg arriveerde, die iedereen met de grootte van zijn neus sloeg. Burgers maken ruzie over waar het van gemaakt is en streven ernaar het aan te raken. De vreemdeling meldt dat hij Kaap Nosov heeft bezocht en een van de meest opmerkelijke exemplaren heeft verkregen die ooit aan een man zijn afgeleverd. Toen de onrust in de stad voorbij was en iedereen in bed ging liggen, nam koningin Mab de vreemdeling de neus en verdeelde die in alle inwoners van Straatsburg, waardoor de Elzas in bezit kwam van Frankrijk.
De familie Shandy, die bang is dat de pasgeborene zijn ziel aan God zal geven, haast zich om hem te dopen. Vader kiest voor hem de naam Trismegistus. Maar de bediende die het kind naar de priester brengt, vergeet zo'n moeilijk woord en het kind wordt ten onrechte Tristram genoemd. Vader in onbeschrijfelijk verdriet: zoals je weet, werd deze naam speciaal voor hem gehaat. Samen met zijn broer en priester gaat hij naar een zekere Didi, een autoriteit op het gebied van kerkelijk recht, om te overleggen of het mogelijk is om de situatie te veranderen. De priesters maken onderling ruzie, maar concluderen uiteindelijk dat dit onmogelijk is.
De held krijgt een brief over de dood van zijn oudere broer Bobby. Hij reflecteert op hoe verschillende historische figuren de dood van hun kinderen hebben ervaren. Toen Mark Tullius Cicero zijn dochter verloor, rouwde hij bitter om haar, maar stortte zich in de wereld van de filosofie en ontdekte dat er zoveel wonderbaarlijke dingen te zeggen zijn over de dood, dat het hem vreugde schenkt. Shandy's vader was ook geneigd tot filosofie en welsprekendheid en troostte zichzelf daarmee.
Priester Yorick, een familievriend die lang in het gebied heeft gediend, bezoekt pater Shandy, die klaagt dat Tristram moeilijk religieuze riten kan uitvoeren. Ze bespreken de kwestie van de basis van de relaties tussen vader en zoon, volgens welke de vader het recht en de macht over hem verkrijgt, en het probleem van de verdere opleiding van Tristram. Oom Toby beveelt een jonge Lefebvre aan de tutor aan en vertelt zijn verhaal. Op een avond zat oom Toby aan het avondeten, toen plotseling de eigenaar van een dorpshotel de kamer binnenkwam. Hij vroeg om een glas wijn voor een arme heer, luitenant Lefebvre, die een paar dagen geleden ziek werd. Met Lefebvre was een zoon van ongeveer elf of twaalf. Oom Toby besloot de heer te bezoeken en ontdekte dat hij bij hem in hetzelfde regiment diende. Toen Lefebvre stierf, begroef oom Toby hem met militaire eer en nam hij de voogdij over de jongen op zich. Hij gaf het aan een openbare school en toen de jonge Azevre toestemming vroeg om zijn geluk te beproeven in de oorlog met de Turken, overhandigde hij hem het zwaard van zijn vader en maakte het uit met hem als met zijn eigen zoon. Maar de jongeman begon te falen, hij verloor zowel zijn gezondheid als zijn dienst - alles behalve zijn zwaard en keerde terug naar oom Toby. Dit gebeurde net toen Tristram op zoek was naar een mentor.
De verteller keert weer terug naar oom Toby en vertelt hoe een oom, die al zijn hele leven bang was voor vrouwen - mede vanwege zijn blessure - verliefd werd op de weduwe van mevrouw Wodman.
Tristram Shandy gaat op reis naar het continent, onderweg van Dover naar Calais lijdt hij aan zeeziekte. Hij beschrijft de bezienswaardigheden van Calais en noemt de stad 'de sleutel van de twee koninkrijken'. Verder volgt zijn pad Boulogne en Montreux. En als in Boulogne niets de aandacht van een reiziger trekt, dan is de enige attractie van Montrey de dochter van de herbergier. Eindelijk arriveert Shandy in Parijs en leest de inscriptie op de portiek van het Louvre: "Er zijn geen dergelijke mensen in de wereld, geen volk heeft een stad die hieraan gelijk is." Nadenkend over waar ze sneller reizen - in Frankrijk of in Engeland, kan hij niet anders dan een grapje vertellen over hoe abdis Anduite en de jonge novice Margarita het water in reisden, terwijl ze onderweg muilezelvreters verloren.
Nadat hij verschillende steden heeft gepasseerd, bevindt hij zich in Lyon, waar hij het klokkentorenmechanisme gaat inspecteren en de jezuïeten grote bibliotheek gaat bezoeken om zich vertrouwd te maken met de dertigdelige geschiedenis van China, terwijl hij toegeeft dat hij niets begrijpt in het uurwerk of in het Chinees. Zijn aandacht wordt ook getrokken door het graf van twee geliefden, gescheiden door wrede ouders. Amandus werd gevangengenomen door de Turken en naar het hof van de Marokkaanse keizer gebracht, waar de prinses verliefd op hem wordt en hem twintig jaar lang in de gevangenis verzacht vanwege zijn liefde voor Amanda. Amanda, op dit moment blootsvoets en met haar haar los, dwaalt door de bergen op zoek naar Amandus. Maar op een avond leidt een incident hen tegelijkertijd naar de poorten van Lyon. Ze stormen in elkaars armen en vallen dood van vreugde. Wanneer Shandy, geraakt door de geschiedenis van haar geliefden, naar de plaats van hun graf gaat om haar met tranen te bevloeien, blijkt dat zoiets niet meer bestaat.
Shandy, die de laatste ups en downs van haar reis in reisnotities wil brengen, reikt voor hen in zijn hemdzak en ontdekt dat ze zijn gestolen. Luid aantrekkelijk voor iedereen om hem heen, vergelijkt hij zichzelf met Sancho Pansa, die het uitschreeuwde naar aanleiding van het verlies van het tuig van zijn ezel. Ten slotte worden gescheurde briefjes gevonden op het hoofd van de vrouw van de koets in de vorm van papillots.
Rijdend door Aangedok is Shandy overtuigd van het levendige gemak van de lokale bevolking. Dansende boeren nodigen hem uit voor hun gezelschap. 'Nadat hij door Narbonne, Carcassonne en Castelnodarn heeft gedanst,' pakt hij een pen om weer door te gaan naar de liefdesaffaires van oom Toby. Hieronder volgt een gedetailleerde beschrijving van de methoden waarmee de weduwe Wodman uiteindelijk zijn hart verovert. Shandy's vader, die bekend stond als een vrouwenkenner, schrijft een instructiebrief aan zijn broer over de aard van het vrouwelijke geslacht, en korporaal Trim vertelt in dit verband de eigenaar over de romance van zijn broer met de weduwe van een joodse worstmaker. De roman eindigt met een levendig gesprek over de stier van Obadiah's dienaar en op de vraag van Shandy's moeder: 'Welk verhaal vertellen ze?' Yorik antwoordt: "Over de White Bull en een van de beste die ik ooit heb gehoord."